LdT - Glaucin, Gelber Hornmohn (Glaucium flavum)

d-Glaucin-phosphat und dieses enthaltende

Arzneimittel Rechtsdrehendes Glaucin bzw. d-Glaucin-Hydrobromid sind bereits als Mittel gegen Husten verwendet worden.

D-Glaucin kann aus dem gelben Mohn isoliert werden. DasRacemat d,l-Glaucin kann aus Papaverin synthetisiert weraen Cvgl.Frank und Tietze, AngewandteChemie (1967), Seiten 815 -816; BE-PS 866 0797]. Das Recemat kann mit d-Weinsäure aufgelöst werden (BE-PS 866 079). Es sind eine Reine weiterer derstellungsverfahren bekanntSvgl.

J. Org. Chem. J. Chem. Soc. (C)l9, Seite 753; J. Org.

Chem. 35, Seite 175 (1970)]. Die Trennung der Isomeren wurde in bekannter Weise durchgeführt, wie z. B. mit doder 1-Weisensäure zur Darstellung des d- oder 1-Bitartrat- Salzes und durchanschliessende Trennung der Salze mittels fraktionierter Kristallisation.

Glaucin hat die folgende Formel:

EMI2.1

es ist den anderen Pflanzenalkaloiden,wie z. B. Codein und Aporpnin, strukturell verwandt.

Hustenmittel werden gewöhnlich oral verabreicht,meisteils in flüssiger Form wir z.B. als Elixier, Suspension oder Sirup; die Verabreichung kann aber auch in Form einerPastille ouer eines Hustendrops erfolgen, die bis zur Auflösung imrund behalten werden. In all diesen Fällen ist der unangenehm bittereGeschflack desAikaloids ein bekannter Nachteil. Es sindzahlreiche Formulierungen entwickelt worden, um den unangenehmen Geschmack und Nachgeschmack von Codein,Dihyaro- codein und Dextromethorphan zu verdecken. Keine dieser Massnahmen hat sich als völlig zufriedenstellend herausgestellt.

Auch Glaucin hat,trie Codein, einen unangenehm bitterenGeschmack.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf dasPhosphat-Salz des d-Glaucin, auf pharmazeutische Zubereitungen, die dieses Salz. enthalten, und auf Verfahren zurAnwendung als Husten- mittel.

D-Glaucin-phosphat hat antitussive Eigenschaften, die erwünschte Löslichkeit und unerwartete Geruchs- und Geschmackseigenschaften; ausserdem hat es analgetische Wirksamkeit.

Daserfindungsgemässe neue Phosphatsalze ist ein kristalliner Feststoff. Er wird hergestellt durch Umsetzung von d-Glaucin in Form seiner freien Base mit PHosphonsäure unter solchen Bedingungen, die derBiluung von Phospnaten organischer Basen angepasst sind. Die kristallinen Salze enthalten überschüssige Phosphorsäure in einer Menge von 0,4 bis 0,6 molaren Anteilen,Z.L3. typischerweise 1;4ol Glaucinbase auf 1,4 bis 1,6 Mole Phosphorsäure. Das überwiegende kristalline Phosphatsalz, das mit einem Uberschuss Phosphorsäure erhalten wurde, hat1,4 bis 1,6 gewöhnlich ungefähr 1,5Mol Phosphorsäure proMol d Glaucin.Die molekularen Anteile von Glaucin undPhosphorsäu können in einer bestimmten Zusammensetzung mit konventionell Verfahren festgestellt werden, wie Z. B. Elementaranalyse, Röntgenkristallographie und Kristalldichtemessungen. DasSal kann bezeichnet werden als Glaucin-phosphat (2:3) oder(Glaucin)2#3H3PO4 oder Glaucin 1 1/2H3PO4.

Das d-Glaucin-phosphat schmitzt zwischen 240 und 254 C und ist löslich inWasser, weniger löslich in organischen Lösung mitteln wie Methylenchlorid, Aceton und Diethylether.Es ist in Lösung sauer und hat im allgemeinen in wässriger Lösung (0,5 g/100 ml) einen pH-Wert von 2,4 bis 2,6. Der genaue Schmelzpunkt eines bestimmten Präparates kann verschieden sein, je nachherstellungs- und Reinigungsverfahren, was anzeigt, dass Faktoren wie Hydratwasser oder kristalline Solvatbidung mit denReaktionsmedium oder mit den Rekri- stallisationslösungsmitteln eine Rolle spielenkönnen.

Die erfindungsgemässe Verbindung wird hergestellt durch Umsetzung von freier Glaucinbase mit Phosphorsäure. Die Umsetzung geht glatt vor sich in der Gegenwart einesinerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Aceton, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Methanol, Diethylether oder Ethylaceta Das Phosphatsalz bildet einen Niederschlag, aer auf üblicheWeise abgetrennt werden kann, wie z.B. durch Filtration oder Dekantieren. Die Reinigung geschieht ebenfalls auf übliche Weise, wie z. B. durch Rekristallisieren und Waschen.

Die Umsetzunggeschieht durch Auflösen der freienGlaucinsase in einem inertenorOanischen Lösungsmittel bei einer Temperatu die zwischen Umgebungstemperatur und Siedepunkt der Mischung liegen kann. Dieflischung wird mit einem Überschuss an Phosphor saure versetzt. Die Phosphorsäurewird in 0,5-bis 3-fachem molarem überschuss oder mehr eingesetzt. Die Verwendung äquimolarer Mengen oder eines Überschusses an Glaucin kann zu einer Mischung von Glaucin-phosphat (2:3)-Salz mit verunreinigungen, wie Z. B. nicht- oder nur teilweise umgesetzterGlaucinbase führen.Solche Produktekönnen niit zusätzlicher Phosphorsäure umgesetzt werden, um so die Verunreinigungen in Glaucin-phosphat(2:5) zu überführen.

wenn einÜberschuss an Phosphorsäurear.gewendet wird, um Glaucin-phosphat (2:3)-Salz in realtiv reiner Form oder zusammen mit einem Überschuss an Phosphorsäure zu erhalten, kann ein überschuss anPhosphorsäure durch partielle;ieu- tralisation vermnindert werden; daran schliesst eine Rekristallisation an, sei der eine für die Neutralisierung der überschüssigenPhosphorSäure ausreichenue Menge Alkalihydroxid verwende wird. Das Glaucin-phosphat (2:3)-Salz kann dann durch übliches Rekristallisieren gereinigt werden, wiez.a. mit Ethanol. Partielles Neutralisieren ist im allgemeinen unnötig, um ein verwendbares Salz in kristalliner Form zu erhalten. Vorzugsweise wird das Produkt digeriert durch 2- bis 4-stündiges Erhitzen am Rückfluss in Ethanol; danach erfolgt Rekristallisation und Trocknung.

Das Glaucin-phosphat-Salz ist ein oral hochwirksamesanti- tussivum und hat bei oraler Anwendung auch analgetische Wirksamkeit, verbunden mit überraschenden Geschmacksvor- teilen und erwünschter Löslichkeit; ausserdem fehlen unerwünschte Nebenwirkungen. Für die Erzielung eines antitussiven Effektes kann es in Dosierungen von 100 bis 200 mg/kg ange- wendet werden. Soweit die analgetische Wirkung in Betracht steht, kann es in Dosierungenangewendet werden, die denen des a-Glaucin-hydrobromids insbesondere bei oraler Verarbreichung vergleichbar sind. Der erfindungsgemässe Stoff ist als Antitu ssivum und Analgetikum auch in parenteraler Anwendung, wie z. B. bei intraperitonealer Injektion wirksam.

Das erfindungsgemässe Glaucin-phosphat wird in einer antitussiv wirksamen Menge einem Lebewesen, vorzugsweise einem Säugetier, innerlich verabreicht. Die Verabreichung kann entweder parenteral erfolgen,wle z. B. intravenös, intraperitoneal oder intramuskulär; sie kann auch erfolgen durch Einführung in den Magendarmtrakttaittels oraler oder rektaler Verarbreichung, wobei bei der oralen Verabreichung auch eine Lösung desGlaucin-phosphas verwendet werden kann.

Die antitussive Menge der Verbindung - d.h. diejenige?Jenge Glaucin-pfiosphat,die ausreichend ist, umhusten zu beseitigen oder zu lindern - hängt von zahlreichen Faktoren ab, wie z.B.

Grösse , Art und Alter des behandelten Lebewesens, Art und Häufigkeit der Verabreichung, Schwere des Hustens und Dauer der Verabreichung. Die gleichen Überlegungen gelten auch bezüglich aer Auswahl einer analgetisch wirksamen Dosierung.

In antitussiven Untersuchungen, in denen Codein-phospnat bei oraler Anwendung eineEDDo von 86,6mg/kg hat, ist die ED50 bei oraler Anwendung von(d-Glaucin)2#3H3PO4 170,1 mg/kg.

In besonderen Fallen kann die anzuwendende Dosierung durchübliche methoden ermittelt werden, z.B. durch Beobachtung der antitussiven Wirksamkeit, die bei verschiedenen Dosierungen erzeugt wird.

Im allgemeinen ist es wünschenswert, die individuellen Dosierungen in der geringstenenge anzuwenden, die in Verbindung mit einem annehmbar Dosierungsplan die gewünschtedustenunterdrAckung herbeiführen. Orale Anwendung wird bei antitussiven Mitteln in allgemeinen bevorzugt. Das erfindungsgemässe Glaucin-phosphat vereinigt in sich so die Vorteile hoher oraler antitussiver Wirksamkeit mit geschmacklicher Verträglichkeit.

Dosierung3einneiten, die i'ür die Zwecke der oralen Verabreichung adaptiert werdenkönnens werden bevorzugt. Das Glaucin-phosphat kann als aktiver Wirkstoff auch in die üblichen Retardkapseln oder Tabletten eingearbeitet werden.

Das aKtive d-Glaucin-phosphat wird vorzugsweise in eine Zusammensetzung eingearbeitet, die einen pharmazeutischen Träger und 0,001 bis 95 Gew.-% Glaucin-phosphat oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon enthält. Der Begriff pharmazeutischer Träger" bedeutet bekannte pharmazeutische TrSgerstoffe,'welche bei der Formulierung pharmakologisch aktiver Verbindungen für die interne Anwendung bei Lebewesen brauchbar sind und die unter den Anwenaungsbedingungen im wesentlichen nicht-toxisch undnicht-sensibi- lisierend sind.Die Zusammensetzungen können nach bekannten Verfahren für dieerstellung von Tabletten, Kapseln,nusten- drops, Pastillen, Suppositorien, Elixiere, Sirupe, Injektions- lösungen usw. hergestellt werden und können geeignetemräber- stoffe enthalten. Wie im allgemeinen bei Phosphaten sollten die flüssigen Zusammensetzungen im allgemeinen frei von solchen Kationen sein, die stark unlösliche Phosphatsalze bilden,um unerwünschten Salzniederschlag zu verhindern.

Die erfindungsgemässen Mittel können in Verbindung mit anderen aktiven bestandteilen oder anderen antitussiven oder analgetischen Mitten verarbreicht werden. Andere aktive Bestandteile können z. B: sein Antihistamine, Decongestantien, Expectorantien, schleimlösendeMittel, Bronchodilatoren, antibakterielleSiittel oder lokale Anästhetika. Kombinationen dieser Art sind im allgemeinenbrauchbar,um iiusten oder Schmerz in Verbindung mit anderen Symptomen zu behandeln.

Beispiel 1 - Herstellung von d-Glaucin-phosphat 3 g (0,008 Mol) freie d,1-Glaucinbase wird in 50 ml 95%igem Ethanol gelöst und auf 50 C erhitzt.

Die Mischung wird gerührt und eine warme Lösung (etwa50 C) von 1,27 g (0,008 Mol) d-Weinsäure in 20 ml 50%igem Ethanol zugegeben. DieLösung wird auf 100C abgekühlt und zur Entfernung der entstehenden Kristalle von l-Glaucin-d-tartrat filtriert. Das Filtrat wird dann untervermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und man erhält d-Glaucin-dtartrat, Das erhaltene d-Glaucin-Salz wird in 50 ml Wasser gelöst und mit 5 mlwässrigem 10%igem Natriumhydroxid gemischt. Die Mischung wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man 50 mlMethylenchlorid für jederxtra- hierung verwendet. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsasulfat getrocknet.

Die vereinigten Methylenextrakte, die jetzt d-Glaucinbase enthalten, werden unter Rühren mit einer Lösung von 1,05 g (0,01 Mol) Phosphorsäure in 20 ml 95%igem Ethanolgedscht.

i;asserfreier Ether wird zugesetzt, bis die Lösung etwas schlierig wird, und dann wird die Mischung überiacht in einem Kühlschrank bei 5 bis 10 C gekühlt. Die erhaltenen Kristalle erden durch Filtrieren abgetrennt und 16 Stunden lang amRückfluss in 95%igem Ethanol (20 ml) unter Zusatz von 0,2 ml 85%igerPhosphorsaure digeriert. Die kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dann in warmem (etwa 40 bis500C) Aceton 2Stunden gerührt. Die Mischung wird filtriert. Die weissen,plättchenforraigen Kristalle vond-Ulaucin-phosphat haben einen Schmelzpunkt von 251 C unter Zersetzung.

C21H25NO4#1 172H3PO4. Analyse: Kalukuliert; C 50,2; H 5,91; N 2,79 gefunden:5 50,00;S 6,09; N Die Elementaranalyse ist sorbit in Übereinstimmungmit der Struktur(d-Glaucin)2#3H3PO4 Beispiel 2 Getrennten Gruppen von Guinea-Schweinen wurden oral verschiedene Dosen einerTestverbindung verabreicht; eine Kontrollgruppe erhielt destilliertes Wasser. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung wurden die Guinea-Schweine 10ülinuten lang einem 5%igem Aerosol vonZitronensiure ausgesetzt.Die Anzahl der Nustenreaktionen werden währen der letzten 5 minuten dieser Massnahme wurden registriert und die Dosierung zur Unterdrückung des Hustens bei07o der Schwein (ED50) wurde berechnet. Eine antitussive Wirksamkeit für ein Schwein wurde aufgezeichnet, wenn die Gesamtzahl derHustenreaktionen während der letzten 5 Minuten derTostzeit mindestens 23tandard-Abweichungseinheiten unterhalb der mittleren Zahl vonHustenanfällen pro Schwein der Kontrollgruppe betrug. Bei diesen Versuchen wurde für Codein-phosphat eine orale ED50 von86,ó gefunden, für d-Glaucin-phosphat eine solche von 170,1.

beispiel j D-Glaucin-hydrobromid und d-Glaucin-phosphat wurden als 0,2% ige (Gew./Volumen) Lösungen in destilliertem Wasser hergestellt. Die Salzlösungen wurden auf Geschmacksverträglichkeit geprüft, indem einige Tropfen auf die Zunge gegeben wurden.iis stellte sich heraus, dass das Hydrobromid einen bitteren, scharfen undmetallischen Geschmack hatte. Das d Glaucin-phosphat (2:5) hatte einen bemerkenswert geringeren scharfenmetallis cnen Geschmack und war ohne beanstandungen.

Beispiel 4 A. Ein mit Geschmacksstoffen versetzter Hustensirup weist die folgenden Bestandbeile auf: bestandteil Menge Sucrose (100 % Invertzucker Trockenbacis) 26,4 g Sorbitol3irup USP 10 ml Glyzerin 5 ml AlkohoL USP 5,4 ml Piperonal 10,0 mg Vanillin 7,5 mg Ethylvanildin 10,0 mg Ethylmaltol 7,5 mg 1-Menthol 7,5 mg d-Glaucin-phosphat (2:3) 600 mg gereinigtes Wasser USP Rest auf 100 ml

Gesamtmenge Der 3irup enthält0,6 (GEw./Volumen)d-Glaucin-phosphat; eineDosierungseinheib von 5 ml (1 Teelöffel) enthält 30 mg aktives Phosphatsalz.Der Sirup kann in 5 ml haltende Plastikbeuteleingeschweisst: werden; man Kann ihn auch in üblicheGlasflaschen füllen.Dosierungseinheiten von15 mg und 20 mg pro 5 ml können hergestellt werden, indem man in der obigen Formulierung500 oder 400 mg d-Glaucin-phosphat (2:3) einsetzt.

B-. Kapseln werden wie folgtnergestellt: 10 g d-Glaucinphospnat, 3 g kolloide rieselerde, 2 g Stearinsäure und 285 g Lactose werden vermischt. Die Mischung wird in Gelatinekapselngegeben, 500 mg pro Kapsel. Auf diese Weise erhält man 10 mg Glaucin-phosphat pro Kapsel. Grössere Dosierungseinheiten, wie z.B. 15,20 oder 25 mg werden erhälten, indem man 15, 20 oder23 g Glaucin-phosphatdie die Gesamtmenge der 4Mischung von 300 g verwendet. Kleinere Dosierungen können entsprechend hergestellt werden.

beispiel 5 Verschiedene Dosierungen d-Glaucin-phosphat (2:3) wurden verschiedenen Gruppen von Mäusen oral oder durch intraperitoneale injektionveràbreieht. uio Dosierung, die auf 50, der Mäuse tödlich wirkt (LD50) wurde anhand der Sterblichkzeit innerhalb 24 Stunden nach Verabreichung berechnet. Die LD50 für intraperitoneale Injektion betrug 180 mg/kg, fur orale Verbreichung 350 mg/kg.(wikipatents.com)